先天性腎上腺增生（CAH）－相關知識整理

• 一群體染色體隱性（autosomal recessive）遺傳疾病，共七種不同酵素／蛋白缺陷。
• 最常見類型為 CYP21A2 基因突變所造成的 21-hydroxylase deficiency（21-OHD），約占所有病例的 95%。

• 腎上腺類固醇生成途徑中的酵素缺陷，導致 cortisol 合成受損。
• cortisol 減少 → 下視丘–腦下垂體–腎上腺軸（HPA axis）的負回饋降低 → ACTH 分泌增加；ACTH 持續刺激腎上腺造成 adrenal hyperplasia，同時使上游 steroid precursors 累積。

• Congenital lipoid adrenal hyperplasia (StAR)
• P450scc deficiency (CYP11A1)
• 21-hydroxylase deficiency (CYP21A2) ← 最常見
• 11β-hydroxylase deficiency (CYP11B1)
• 3β-HSD deficiency (HSD3B2)
• 17α-hydroxylase deficiency (CYP17A1)
• P450 oxidoreductase deficiency (POR)

① 失鹽型（Salt-wasting CAH）

• 約占經典型的 75%；21-hydroxylase 活性嚴重降低或完全缺乏 → cortisol ↓、aldosterone ↓、androgens ↑↑。
• 新生兒可能發生 salt-wasting crisis：低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒、低血容量、低血壓。
• 電解質異常多於出生後 第 1–2 週出現，第 7–14 天風險最高；若未治療，約 75% 於出生後 2–3 週內發生危及生命的鹽流失危象。
• 46,XX 新生兒常出現不同程度的外生殖器男性化（virilized external genitalia）。

② 單純雄性化型（Simple Virilizing CAH）

• 約保留 1–10% 的 21-hydroxylase 活性；aldosterone 大致足夠，通常無明顯鹽流失；cortisol 不足、androgen 明顯增加。
• 外生殖器男性化（virilization）；若未即時治療 → 出生後生長加速、性早熟、骨齡提前（premature epiphyseal closure）→ 最終成人身高矮小。
• 重大生理壓力（發燒感染、trauma、手術）下，仍可能出現輕度或暫時性鹽分流失。

③ 非典型（Nonclassic CAH）

• 約保留 20–80% 的 21-hydroxylase 活性；多於兒童期晚期、青春期或成年期才出現症狀。
• 主要表現為 androgen excess：precocious pubarche、hirsutism、oligomenorrhea、acne、女性 subfertility。

• 篩檢指標：17-羥基黃體酮（17-hydroxyprogesterone, 17-OHP）。
• 台灣新生兒篩檢 17-OHP cut-off 參考值：GA < 37 週：7.2 ng/mL；GA ≥ 37 週：5.8 ng/mL。
• 可被篩檢發現的 CAH 類型：21-hydroxylase deficiency、11β-hydroxylase deficiency、P450 oxidoreductase deficiency（PORD）、3β-HSD type 2 deficiency。

• Hyperpigmentation（ACTH／POMC 上升所致色素沉著）。
• Over-virilization（46,XX DSD）：以 Prader staging 分級（見下）。

• 目標：確認診斷及評估腎上腺類固醇生成能力。
• 標準方法：Synacthen^®（合成 ACTH）0.25 mg IV，於給藥前及給藥後測量 17-OHP、cortisol 等激素濃度。

• CYP21A2 基因：位於 chromosome 6，編碼 21-hydroxylase；大多數患者為 compound heterozygotes（攜帶兩個不同致病變異）。
• CYP21P（CYP21A1P）偽基因：與 CYP21A2 序列相似度高達 98%，為致病變異的重要來源。
• 常見致病機轉：Gene conversion（75%）、Gene deletion due to meiosis（20%）、Other mutations（5%）。

CAH-X 症候群（CAH-X Syndrome）

• CYP21A2 與 TNXB 基因部分重疊；當大片段缺失同時影響兩者 → 形成 contiguous gene syndrome，即 CAH-X syndrome（CAH ＋ Ehlers-Danlos syndrome）。
• 臨床特徵：joint hypermobility、arthralgia、hernia、結締組織異常、structural heart anomalies。
• 盛行率：典型 CAH 約 15%；若帶有 30 kb deletion 可高達 30–60%。
• 建議：對帶有大型 CYP21A2 缺失者，考慮進一步評估 CAH-X syndrome 的可能。

① Glucocorticoid 替代

• 兒童／青少年（至最終身高前）首選 hydrocortisone（對生長影響最小）；每日約 8–15 mg/m²，一天分 3–4 次。青少年可到 10–17 mg/m²，但應避免 > 17 mg/m² 以免影響生長。
• 常需超生理劑量才能壓制 androgen，故 CAH 用量常高於一般腎上腺功能不全者，須留意過度暴露之後遺症。
• 幼兒可用 taste-masked HC 顆粒（Alkindi）提供低劑量給藥。
• 成人達最終身高後，可考慮長效 GC（prednisolone／dexamethasone）改善順從性；但心血管代謝與骨質副作用較高，兒童不建議使用長效 GC。

② Mineralocorticoid 替代

• Fludrocortisone：每日約 0.05–0.2 mg（標準 0.1 mg）；salt-wasting 型須終身補充。
• 嬰兒前 6 個月常需較高劑量（生理性 mineralocorticoid 阻抗）；合併 NaCl 補充 1–2 g（17–34 mEq） 於出生第一年，對電解質與生長皆重要。
• 使用合成 GC（mineralocorticoid 活性較低）者，fludrocortisone 劑量可能需提高。

什麼是腎上腺危象（adrenal crisis）？

• 臨床特徵：電解質失衡、對 catecholamine 無反應、因體液流失造成 hypovolemic shock，部分伴隨 hypoglycemia。
• 最常見誘因為 腸胃炎（gastroenteritis）：口服 GC 吸收下降、同時壓力下需求上升。
• 流行病學：典型 CAH 兒童於出生前 4 年，約 1/5（約 20%）曾發生腎上腺危象；即使新生兒篩檢普及，仍屬潛在致命狀況。

Sick day rules（壓力劑量／dose escalation）

• 遇發燒感染、外傷、手術等生理壓力時，須提高 hydrocortisone 劑量（一般為平日的 2–3 倍）。
• 無法口服／嘔吐／嚴重疾病時：改以肌肉或靜脈注射 hydrocortisone（成人可 off-label 皮下注射），並補充葡萄糖與電解質。
• 病人與照顧者／伴侶都應：能辨識早期徵兆、熟悉劑量調整，並隨身攜帶緊急卡與注射型 hydrocortisone。

非典型 CAH 也要注意

• 非典型（non-classic）患者於嚴重疾病或大手術時，若 ACTH 刺激後 cortisol 反應不足（< 14–18 μg/dL，即 < 400–500 nmol/L），仍建議給予 stress dosing。

Crinecerfont　美國 FDA 核可

• 商品名 Crenessity；2024/12 美國 FDA 核可，用於 classic CAH（21-OHD）之 ≥ 4 歲兒童與成人，與 glucocorticoid 併用控制 androgen。
• 機轉：CRF1（CRH type 1）receptor antagonist，口服每日兩次；拮抗腦下垂體 CRF1 → 降低 ACTH → 減少 adrenal androgen，進而有機會下修 GC 劑量。

Efmody　歐盟核可 英國核可

• 研發名 Chronocort；歐盟（2021/05）與英國 MHRA 核可用於治療 21-OHD 之 ≥ 12 歲青少年與成人。
• 採 delayed ＋ sustained release 設計，2/3 劑量睡前給以模擬夜間 cortisol 上升與晨間高峰，改善荷爾蒙控制、可望減量。
• 2026 年起歐盟適應症已擴及 adrenal insufficiency。

其他發展中（pipeline）

• 其他非 GC 途徑：anti-ACTH monoclonal antibody、MC2R（ACTH receptor）antagonist（如 atumelnant，研究中）、antiandrogen、aromatase inhibitor、abiraterone acetate 等，皆以限制 adrenal androgen 過量為目標。
• Gene therapy 與 stem-cell therapy 則以修復缺損的類固醇生成為方向。

• 針對 46,XX 男性化外生殖器的早期手術矯正特別具爭議。基於部分不理想的手術結果，intersex 病友倡議團體主張：手術應在個案能自主同意（informed consent）時才進行。
• 多份國際人權文件（如 2013 UN 特別報告、2017 歐洲理事會 Resolution 2191）主張：非攸關健康之手術應延後至個案能自主決定，並提供充分心理支持。
• 長期追蹤顯示，即使使用現代手術技術，部分患者在性功能與陰蒂敏感度結果仍不理想；有 meta-analysis 報告陰蒂敏感度下降、陰道狹窄與性交不適。保留敏感度的新式術式與腹腔鏡已被報導，但需更長時間評估。
• 一項小型研究顯示：Prader 3–4 女童經 glucocorticoid 治療後，陰蒂長度可縮短至出生時的一半以下，提示延後手術對部分家庭可能可接受，但仍強調嚴格控制與青春期心理支持。

• 自 1984 年起使用，於孕早期給予 dexamethasone（可通過胎盤），以預防女胎外生殖器男性化。
• 倫理困境：須在能基因型判定前（< 7 週）就開始；即使 5–6 週可先排除男胎，所有女胎仍會被治療至確診。未受影響的女胎會被不必要地暴露至第一孕期末。
• 安全性未明：對胎兒腦部結構、神經認知與代謝之影響研究樣本多偏小、結論不一；母體副作用（水腫、體重增加、striae、睡眠與情緒變化）常見但多可逆。
• 目前建議：僅在完整揭露風險、經 IRB 核准下使用，並納入長期追蹤；國際間使用差異大。

• 月經是否規則
• 多毛症（hirsutism）
• 色素沉著（hyperpigmentation）
• 類庫欣症表現（cushingoid features）

• 生長曲線（growth chart）
• 骨齡（bone age）骨齡延遲（bone age delay）不一定代表需減少藥物劑量，應結合臨床狀況及實驗室數據綜合判讀。
• Tanner stage

• 血壓（blood pressure）
• 身體質量指數（BMI）
• 骨密度檢查（DXA）

• Adrenal myelolipoma
• Adrenal adenoma
• 睪丸腎上腺殘餘組織腫瘤（Testicular Adrenal Rest Tumor, TART）多為雙側、良性；與 androgen 控制不佳及 ACTH 上升相關。可能導致睪丸功能受損、不孕症；以超音波監測，若偵測到可提供精子冷凍保存。

女性

• steroid 荷爾蒙失衡可致 30–60% 未使用避孕藥女性出現月經異常；升高的 17-OHP／progesterone 具 progestogen 效應，干擾子宮內膜與受孕。
• 但在適當 GC 替代下，多數仍可懷孕、fecundity 不受明顯影響；備孕時常需提高 GC（bedtime prednisolone 效果常優於 hydrocortisone），把 progesterone 維持 < 2 nmol/L。

男性與 TART

• 男性有 hypogonadism／infertility 風險；成因包括 androgen 過量抑制 HPG 軸，及 睪丸腎上腺殘餘組織（TART）。
• TART 多為雙側、良性；平均見於約 37% 典型 CAH 男性，隨年齡與基因型嚴重度增加，常與 androgen 控制不佳／ACTH 上升相關。
• 加強 GC 抑制可能使 TART 縮小、改善精蟲生成；手術無法改善性腺功能，僅在腫瘤造成不適或疼痛時考慮；偵測到 TART 可提供精子冷凍保存。

• 心血管代謝：心血管疾病罹病率增加；常見血壓上升、動脈硬化、胰島素阻抗；肥胖率可達 40%；不少患者睡眠期收縮壓下降不足（已知心血管風險因子）。
• 骨質：lumbar spine 與 femoral neck 的 Z score 較低；合成 GC 對骨質的負面影響大於 hydrocortisone；男女骨折風險皆增加。
• 長期超生理劑量 GC、肥胖、胰島素阻抗與 androgen 過量交互作用，共同推高血壓與心血管風險——這也是新藥（Crinecerfont）減量的重要動機。

• 由兒科轉銜至成人專科，是持續規則追蹤、減少長期後遺症的基礎。
• 青少年應逐步熟悉自身疾病、治療策略與腎上腺危象處理，並持續獲得心理支持；生育與性健康議題應納入衛教。
• 一般認為 16–20 歲 為適當的轉銜時機。